MDS的挑战----------2004
MDS是一组异质性疾病，特点是造血祖细胞凋亡过度及分化受阻（无效造血）导致的进行性全血细胞减少及急性白血病转化倾向。之所以命名为综合征而不是某一特定疾病，是因为MDS临床表现多种多样，从粒细胞及血小板正常的单纯性中度贫血，骨髓增生低下或极度活跃，直至毫无疑问的白血病；疾病进程也从区区数月直至漫漫多年。实际上，目前有许多生物学特性迥异的疾病都归在了MDS名下，只有在分子水平上得到更精确的阐明后才能够在临床上进行更准确的分类。
一 发病率升高导致的医学问题增加
由于人口老龄化加速导致的发病率上升，MDS有可能会成为最常见的造血细胞肿瘤。事实上，本病的发病率很可能被低估了，MDS可能是引起部分老年人轻、中度贫血的罪魁祸首，而这些贫血经常被错误地归咎为慢性病贫血（ACD）。MDS是随时间延长而逐渐累积的多重基因突变影响造血干细胞的结果，对化疗高度耐药，完全缓解率低且疗效持续时间短。耐药是几乎所有起源于多能干细胞的髓系白血病的特征之一，可能是由于已转化为白血病细胞的造血祖细胞免于外来毒物损伤的多重机制有更进一步的完善所致。
此外，由于化疗后正常造血干细胞恢复延迟，经常出现长时间的血象下降，这是老年MDS患者需要特别重视的问题。骨髓恢复不完全也使得部分对治疗有反应的患者无法接受缓解后的进一步治疗，这与原发性急性白血病不同，后者在有效的细胞毒化疗后正常造血的恢复几乎是必然的，提示MDS患者正常造血干细胞存在质抑或量的缺陷。另外，MDS治疗后外周血象改善是正常多克隆造血干细胞的恢复还是MDS克隆分化能力改善的结果目前也还不得而知。
二 当前MDS定义、治疗反应及预后影响因素的标准化
由于使用不同的MDS定义，涵盖临床预后肯定不同的异质性患者组别，以及缺乏普遍公认的疗效标准（或反应的定义），大大影响了不同报道中治疗效果的可重复性比较。上述问题在最近的国际会议上得到了强调，在文献报告中也渐趋一致，但并未能提供有意义的生物学见解和有关创新性治疗方向的新线索。
1. 形态学与分类
WHO修订了已得到广泛认可的FAB分类，重新定义了RA（难治性贫血），将FAB分类中的绝大多数慢性粒－单核细胞白血病重新划分为MDS/MPD（骨髓增殖性疾病），诊断AML的原始细胞阈值从30％降至20％，尽管生物学及临床合理性不大。WHO对MDS的修订引起一些担心，因为原始细胞阈值从30％降至20%会使原先诊断为RAEB或RAEB－T者被不恰当地推荐采用AML的强烈化疗方案，而患者不大可能从这种治疗中受益。例如，临床可见到这类患者，他们有确定的MDS前驱史、骨髓涂片原始细胞>20％，但没有任何新出现的有临床意义的事件或血象的改变，但被告知“患有AML”需要立即治疗，这种现象在采用WHO诊断标准后并不少见。实际上，患者此前诊断为“MDS”时影响强烈诱导化疗疗效的因素在患者目前被诊为“AML”时仍起作用，提示较差的预后，没有必要风风火火地尽早化疗。
反之，20％原始细胞定义为急性白血病对新近诊断的、没有或只有短期血细胞减少前驱史的患者具有临床相关性，因为这类患者需要更迫切的治疗，往往不存在使化疗不能进行的重要并发症。此外，FAB M2形态者【有些伴有预后好的染色体异常t（8；21）】，形态学的原始细胞可<20％，但需立即治疗。
低增生MDS由于细胞稀少难于进行显微形态分析，不过染色体检查可对诊断提供帮助，特别是继发性MDS者，后者经常骨髓增生低下。尽管有些困难，依据现行的MDS形态学诊断标准还是可以将低增生性MDS鉴别出来。
2. 预后
国际预后积分系统（IPSS）研究组已经提出了一个MDS分期系统，通过半定量积分值将MDS进行危度（预后）分组。这一分组系统的预后价值并没有值得特别惊奇之处，因为临床上早已熟知，高原始细胞数、复杂的染色体异常及多系血细胞下降者易在较短的时间内转化为急性髓性白血病，生存期较短。国际预后积分系统允许不同研究中的患者组之间进行对比，可使入选标准一致，有助于对个体患者异基因移植或其他治疗的时机作出建议。不过，还是不能提供新的生物学见解或不同的假设供临床或实验室验证。
3. 反应（疗效）的定义
骨髓中高原始细胞百分比者经常转化为急性白血病，不过死亡的原因主要是感染、出血以及老年患者特有的其他并发症。大多数MDS患者治疗后获得完全缓解（CR）很不容易。许多模棱两可的定义一直被用来“捕捉”那些某种治疗导致的临床相关但经常是“不完全”的血象改善。最近一个国际研究组提出了CR（完全缓解）、PR（部分缓解）及不同程度改善的判定标准，尽管存在某种程度的随意性，且需进一步修订，它们能使文献报道的治疗效果具有一致性。此外，在发表的临床报告中应将与临床相关的血液学改善如输血依赖减低或脱离，与临床意义较少的改善如血小板计数从基值>75×109/L增加一倍区别开来。
三 MDS的治疗
多年来，多种化合物如糖皮质激素、蛋白同化激素、己酮可可碱，氨磷汀、TNF－α（肿瘤坏死因子α）抑制剂以及最近的反应停、亚砷酸，一直用于MDS的治疗，部分患者血液学改善，一般<20％～30％。对这些治疗的总体评价如下：
① 积极的治疗与标准支持治疗的随机对照试验少得可怜，大多数报告为Ⅰ/Ⅱ期临床试验，患者入组人数少且异质性大。
② 摘要数量远远超过系统综述，制药公司论坛和所谓的“研讨会”越来越成为信息传播的重要来源，特别是结果“阴性”的实验可能在文献中被有意漏报。
③ 血液学进步很少是完全的，且多见于IPSS低危组，一般非三系血象改善，多表现为输血依赖减轻，而且疗效持续时间很少长于6个月。
④ 几乎所有治疗都有全身副作用，某些还很严重，包括短暂的或持久的血象恶化，输血依赖增加，住院时间延长，导致可观的医疗费用增加，对老年患者尤其是一个经济负担。
⑤ 重要的是，许多治疗必须应用数周或数月后才能判定疗效显现或治疗失败。
⑥ 评价疗效时，还必须考虑到病例的选择性偏倚，因为大多数治疗方案将有重要并发症者排除在外，而这在老年MDS患者中是相当常见的。目前还没有有关大宗病例选择不接受治疗或接受基于特殊临床试验的治疗的系统性信息。
因此，在对个体老年患者作出是否治疗的决定时，必须全面考虑治疗潜在的副作用、低反应率及患者需要解决的新发或慢性症状。
这些用于治疗的药物在体外的作用五花八门，对其药物敏感性及耐药机制也知之甚少，值得注意的是其中许多药物具有抗炎作用。在典型的增生性MDS中存在由于大量髓内细胞死亡导致的无效造血，多伴有多种细胞因子浓度的升高。是否这种髓内的“细胞因子风暴”会进一步阻遏造血，而对少部分还保留正常造血分化潜能者采用强力的非特异抗炎药抑制这种“细胞因子风暴”可使其血象一定程度恢复，这种推断十分有趣。因此，药物可能主要是通过作用于局部微环境而不大可能直接作用于MDS克隆发挥疗效。
（一）探索性的特异性治疗策略
1. 去甲基化药：5－氮杂胞苷与5－氮杂2′－脱氧胞苷
5－氮杂胞苷皮下注射与“目前最佳的支持治疗”是难得的少数几个随机对照疗效临床试验研究之一。结果显示，5－氮杂胞苷组约1/3患者输血依赖减轻，白血病转化延迟，生存质量改善，但并未显示生存优势，可能由于支持治疗组的无效者转入5－氮杂胞苷组及两组患者总生存均快速下降所致。基于上述资料，美国FDA最近批准了5－氮杂胞苷用于治疗FAB分类中所有MDS亚型。尽管长期疗效不令人满意，99例最初随机分到5－氮杂胞苷组者的中位生存期只有19个月，但一些患者的确临床症状改善明显。本研究也说明对MDS进行随机对照研究是可行的，不过这类研究较为复杂，至少需要175～200例患者入组。
有关评价5－氮杂2′－脱氧胞苷的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果也已发表。5－氮杂2′－脱氧胞苷在结构与功能上相似，但目前只有静注剂型。一个与5－氮杂胞苷临床试验相似但不交叉换组的三期临床对照试验最近已完成，并在公司网页上发表了最初结果，CR率10％，粗生存曲线与5－氮杂胞苷相似。
较大剂量时两种药物均有细胞毒性，但也有其他作用机制包括DNA去甲基化，尤其是5－氮杂2′－脱氧胞苷低剂量使用时。去甲基化可重新激活由于起动子甲基化导致转录失活的基因，这些“基因的沉寂”被认为可赋于细胞增殖与存活优势，恢复其表达可诱导细胞凋亡。了解有关重新激活的特异基因的作用以及证实激活先前受抑的基因与临床疗效相关，这方面有很多工作要做。
2. 反应停和CC5013
自从Raza及其同事最初描述以来，由于其作用机制独特，反应停已被许多医师广泛使用，不过患者例数较多的临床报告并未增加多少。中北癌症治疗组报告了73例患者的治疗结果（43例IPSS低危组，30例中危Ⅱ～高危组），起始剂量200mg，每周增多50毫克，结果只有1例达PR，7例血液学改善至少持续2个月。大多数患者因为药物副作用或疾病进展而停药，只有44％的患者完成了3个月的治疗疗程。此项研究的不足之处是剂量增加太快，导致治疗时间相对缩短；如果降低剂量，治疗时间延长，疗效可能会增加。不过，此多中心研究未能重复最初的单中心试验报道的疗效，可能代表了一个可以预期的有效率。
CC5013（Revlimid）是反应停的免疫调节类似物，可口服，体外检测活性高于反应停，且无嗜睡、便秘、神经损害等限制反应停长期大剂量使用的副作用。List等报道了一组45例患者，大多为低IPSS分期，可评价的36例患者中24例有红系反应，20例达主要反应者表现为血红蛋白上升，输血依赖下降或脱离，最大改善者血红蛋白从51g/L升至129g/L，至发稿时有效者有三例复发。5q-组患者疗效显著，10/11有完全细胞遗传学反应，至今只有1例复发；相反，其他染色体异常者只有1/7出现细胞遗传学反应。这种细胞遗传学反应明显的特异性与其他药物不同，非常引人注目。目前，5q-患者疗效明显好于其他染色体异常者的机制不清。主要毒性为骨髓抑制，需要每周监测血象。5q-有效者也可见到血象下降，有时恢复缓慢，可能反映了MDS特征性的残留正常造血受损。两个多机构、大样本重点为低危MDS或5q-综合征的Ⅱ期临床试验最近也已完成，结果待发表。
3. 三氧化二砷
小样本Ⅱ 期临床试验评价了三氧化二砷0.25mg/kg，第1－5天，第8－12天静脉点滴每28天重复；或0.3mg/kg×5天，随后0.25mg，2次/周至15周的疗效。结果显示，血液学反应分别见于7/28和13/50的可评价患者，绝大多数为红系改善，12例达主要反应者只有5例脱离输血，疗效出现较晚，多在治疗后1.5～5.8个月。治疗的不便之处是需要频繁的电解质与心电图监测，可有Ⅲ－Ⅳ级的骨髓抑制以及一系列其他副作用。还需要从全文发表的资料中了解更多的细节来更好地解释这些资料，包括那些已经接受治疗但尚未评价的患者的信息。目前不清楚是否某些特殊亚型的患者更易从该治疗中受益，也不清楚对MDS患者如何及何时应用三氧化二砷，以及这些结果是否优于其他药物或单独支持治疗，特别是涉及生活质量时。
4. 免疫抑制剂治疗低增生性MDS
自从最初NIH发表的资料描述应用ATG（抗胸腺细胞球蛋白）在一组MDS患者获得血液学改善并获得持久的CR以来，其他作者也确认了这种疗效，不过反应率稍低及老年患者使用此药副作用的担心。MD Anderson癌中心的Yazji及同事报道5/31（16％）的MDS患者表现不同程度的血液学改善，包括1例ATG+6个月环孢菌素A后获CR者。老年患者对环孢菌素A的耐受性差，中位使用时间仅一个月，不清楚加用环孢菌素A是否增加ATG的疗效。
反应者绝大多数为RA（难治性贫血）亚型，但并非无一例外。已经发现，MDS患者ATG治疗后，克隆性淋巴细胞群体被清除，后者可抑制正常造血。相似的，CC5013和反应停也属免疫调节剂，对MDS有效。一项回顾性分析提示HLADR15者有效率最高，因此需要进一步研究以加强预测个体患者受益的可能性。此外，接受NIH最初方案治疗的许多再障患者患上了类似低增生MDS的疾病，在这种情况下，把低增生MDS与再障鉴别开来是非常困难的，尽管有染色体异常并随时间延长而进展者更提示MDS。目前还不清楚骨髓增生十分低下的患者是否更能从免疫抑制治疗中获益，同样，目前也没有其他药物治疗低增生MDS反应率的资料。
（二）异基因干细胞移植
目前异基因干细胞移植（SCT）是唯一可治愈MDS的方法。SCT仅适用于进展性年轻患者，即使没有其他并发症身体很好的年老患者往往被排除在外，不过，低强度（非清髓性）预处理方案可选择性用于老年患者。Ho等对不同IPSS预后组的75例MDS患者实施了减强度的异基因移植，主要是HLA相合的同胞或无关供者。同胞供者移植的中位年龄54岁（最高70岁），无关供者移植中位年龄51岁（最大65岁）。非移植相关死亡率两组都低，+200天为8％，在相对较短的随访中，中危－Ⅰ组无病生存率83％，中危－Ⅱ组67％，高危组只有31％。中危－Ⅰ组的结果是否优于支持治疗还有待更长时间的随访，以决定最终是否进行对比研究。已确认的是，考虑到SCT的危险性，低危患者选择SCT要非常慎重，必须要有疾病进展的一定证据。进展期白血病及MDS患者移植后的高复发率是常规SCT后面临的一个重要问题，不清楚足量的（Full）预处理方案是否能产生更强的抗白血病作用进而降低复发率。对于年轻的MDS和白血病患者选择何种方式的移植是一个重要且有争议的问题，尽管目前移植医师有一不成文的共识：对于年轻患者应首先清髓性预处理方案。
四 结语
尽管有效率为20％的药物的名单在不断扩大，但不能提前预测其疗效，不过IPSS低危者有较高的有效率。考虑到患者的要求及缺乏其他可选择的有效治疗方法，决定是否非分组（方案）性的应用市售药物是艰难的，少的可怜的能确定疗效且完整的系统性综述使得问题更加复杂。因此，可能的话患者应接受探索性（试验性）治疗。
大多数MDS的临床试验一直基于有限的临床前期资料并带有经验性，而且往往用似是而非的解释来说明疗效或失败，因此，设计一个合理药物组合的临床试验也很困难。人们希望对这组异质性疾病的生物学有更深层的理解以在将来提供更基于假说的治疗策略。不幸的是，没有任何能代表人类MDS的动物模型，正在对MDS患者的基因表达谱系进行研究，精心设计的比较分组适宜患者的试验可能提供生物学和对临床方面有帮助的线索。MDS研究的一个重要问题是全细胞制备物（Whole cell preparation）能否提供可靠的信息，许多研究组集中在CD34+分选细胞试图研究更近似于想象中的MDS干细胞的不成熟细胞。
