浅谈反应停治疗多发性骨髓瘤的几个问题
河北医大附属以岭医院血液肿瘤科博士、主任医师 刘泽林
目前，临床应用反应停治疗多发性骨髓瘤日渐普遍，现将几个需注意的问题简介如下。
一、 疗效
反应停治疗多发性骨髓瘤（MM）是近年来MM治疗领域的一大进展，疗效肯定，是老药新用的一个成功典范。国外曾报道169例晚期MM患者（染色体异常占67％，76％曾作过自体造血干细胞移植），口服反应停起始剂量200mg/天，每二周增加200mg至800mg/日，结果37％的患者骨髓瘤蛋白下降>25％（其中30％下降>50％，接近CR或CR者14％），2年无病生存及总生存分别为20±6％和48±6％，结果令人振奋。国内结果也证实了反应停治疗MM的确切疗效。
二、 影响疗效的因素
国外研究发现有多种因素与反应停的疗效有关。一般认为MM细胞遗传学检查正常，浆细胞标记指数（PCLI，反映浆细胞的增殖速率）<0.5％，β2－微球蛋白（反映骨髓瘤细胞负荷）<3mg/L者疗效较好。高危患者在3个月内中位累积用药量>42g，有效率明显增加，生存期也明显延长。上述结果提示反应停对早期MM疗效较好，对晚期患者剂量要足。
三、 作用机制
反应停治疗MM的作用机制目前尚未完全阐明，包括以下几个方面
① 抑制血管新生
MM骨髓血管新生明显增加，是MM细胞存活的重要条件，骨髓瘤细胞增殖缓慢，对造血微环境中的存活因子如IL－6高度依赖。反应停有明显的抗血管新生作用，通过抑制血管新生，干扰骨髓瘤生长的微环境达到治疗目的。
② 诱导自然杀伤细胞（NK）活性
研究表明，免疫调节作用在反应停治疗MM中起一定作用。反应停作为协同刺激物触发抗CD－3单抗刺激的MM患者的T细胞增殖，同时伴有IFN－γ和IL－2分泌增加；此外，IL－2激发的外周血单个核细胞经反应停处理后对MM细胞株的溶解活性明显增加，进一步冷靶抑制试验提示是NK细胞而非LAK细胞介导的杀伤，而且这种杀伤作用呈非MHC限制性，去除CD56+细胞（NK细胞标志）可阻断MM细胞的溶解；而且，MM患者外周血单个核细胞经反应停处理后可溶解自体MM细胞。临床应用反应停治疗有效的MM患者，CD3－CD56+细胞增加。
③ 直接诱导细胞凋亡并增加化疗药物敏感性
反应停可直接诱导MM细胞株以及对马法兰、阿霉素和地塞米松耐药患者的MM细胞凋亡或G1期阻滞。反应停可增强地塞米松的抗骨髓瘤活性，这种效应可被IL－6（一种MM细胞生长因子）所抑制，提示反应停可能通过IL－6这一MM细胞最重要的信号转导途径发挥作用。
总之，反应停治疗MM的作用机制是多方面的，既可直接作用于骨髓瘤细胞本身，又可间接影响骨髓造血微环境及诱导免疫介导的杀瘤活性，还可克服经典的多药耐药。
四、 未来临床研究方向
1、 利用循证医学原则，寻求能够预测反应停疗效的临床及实验室检测指标，指导反应停用药，使患者从中最大受益。
2、 探索反应停与其他可能有协同作用的药物如糖皮质激素、干扰素－α、细胞毒药物的最佳组合，提高MM药物治疗的总体疗效。
3、 摸清反应停的最佳剂量与疗程，规范其用法。
4、 探索减轻反应停毒副作用的最佳治疗策略，减轻药物毒副反应，改善患者在较大剂量下的顺从性。
5、 探索与中药结合的新路子。
6、 研发和应用疗效更佳、毒副作用更小的反应停类似物（IMiDs）。
