急性白血病是一种严重危害人类健康的血液肿瘤。近年来，随着新的抗肿瘤药物不断问世，化疗方案逐步更新，急性白血病的治疗效果已大为改观。目前，60％～80％的急性髓细胞性白血病（AML）和75％～90％的急性淋巴细胞性白血病（ALL）经诱导治疗后可获得完全缓解（CR），但50％～80％的CR患者最终复发。不能获得CR及复发患者，多数将成为难治性白血病。难治性白血病对患者的危害很大，缓解率低、生存期短、长期存活者少。如何提高难治性白血病患者的治疗效果，提高这类患者的长期存活率，是目前国内外血液学工作者研究的热点。
那么怎样判定急性白血病是否属于难治？1999年10月在福州召开的第二届全国难治性白血病研讨会提出了国内难治性白血病诊断标准的建议，包括1.基本条件：(1)ALL(M3除外)用经典方案诱导缓解治疗2个疗程未获CR，ALL用经典方案诱导化疗4周～5周未获CR；（2）首次CR后6个月内复发或6个月后复发经正规诱导化疗失败；（3）多次复发。符合上述条件中之一者即可诊断为“难治性急性白血病”。2.相关因素：（1）染色体核型异常：t（9；22）；t（4；11）；（2）初诊时外周血白细胞计数 >100×109/L；（3）MDS病史；（4）杂合（混合）白血病或兼有2个或2个异常抗原表达；（5）多药耐药（mdr－1）基因表达。符合上述二项或二项以上相关因素者，应高度警惕“难治性白血病”。注：经典方案诱导治疗：AML指经典剂量、疗程的DA（柔红霉素、阿糖胞苷）或HA（三尖杉酯碱、阿糖胞苷）方案；ALL指经典剂量方案的VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松）或VDCP（长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、泼尼松）。
白血病难治的主要原因是多方面的。一方面是由于白血病细胞本身的生物学特性所决定的，包括细胞周期增殖动力改变、细胞凋亡受抑、多药耐药及一些目前尚未完全阐明的机制；另一方面也可能是治疗方面的原因如治疗不规则（剂量、药物种类、疗程）所致，但在正规医疗机构的血液科，后一种原因比较少。在细胞周期动力学异常方面，可能是由于血液病细胞群体中增殖期细胞比例下降，使得血液病细胞对化疗药物的敏感性下降，因为治疗急性血液病的大多数化疗药物是通过对增殖期细胞杀灭而诱导血液病缓解的；也有相反的情况，血液病细胞群体中增殖期细胞比例很高，而倍增周期又短（即增殖速度较快），尽管对化疗敏感，但在下次化疗尚未进行前，残留的血液病细胞已快速增殖，而正常造血未能恢复，血液病不能获得CR，称“再生耐药”（Regeneration Resistance），这也属于细胞周期动力学异常，但治疗较第一种异常更困难。另一方面，多药耐药（MDR）也是血液病难治的主要机制之一，因此，逆转耐药是难治性血液病的治疗策略之一。所谓MDR是指血液病细胞对一种化疗药物产生耐药后，对多种化结构不同、作用机制各异的药物也产生抗性，机制涉及膜泵功能增强（药物外排增加导致细胞内药物滞留减少达不到杀灭血液病细胞浓度），药物代谢酶活性增强导致药物失活增加，药物靶酶变异导致药物作用靶点减少等，最重要的耐药机制是血液病细胞膜泵功能增强，包括P170、MRP、LRP等，它们作用底物的共同特点为脂溶性药物，包括蒽环类抗癌抗生素（如阿霉素、柔红霉素等）、长春碱类（长春新碱、长春地辛）、蒽醌类（ 米托蒽醌）、胺丫啶类（如m－AMSA）、表鬼臼毒素（VP－16、VM－26）、紫杉醇类（泰素、泰索帝）、及放线菌素D。此外，丝裂霉素C及拓扑异物酶Ｉ抑制剂中的羟基喜树碱（拓扑替康），也是P170的弱底物。MRP、LRP的底物与P170类似但不完全相同。研究表明，在急性髓性血液病中，原始血液病细胞表达P170者CR率50％，而P170阴性者CR率达81%，可见P170的确参与耐药导致的血液病难治，因此在AML化疗时要充分考虑到这点。在急性淋巴细胞性血液病中P170在耐药中起的作用尚不明了。MRP、LRP在急性血液病的耐药中均起一定作用，但研究不如P170深入。
基于上述难治性急性血液病的发病机制，国内外学者对难治性血液病的治疗进行了有益的探索，并取得了一些进展。其中策略之一就是将对化疗药物不敏感的血液病细胞“致敏”，使其重新恢复对化疗药物敏感性。基本方法是在化疗前用粒细胞集落刺激因子（G－CSF）驱动非增殖期血液病细胞进入增殖期后再给予大剂量的细胞周期特异性药物如阿糖胞苷，对血液病细胞予以杀灭。具体方案多用FLAG（FL，氟阿糖腺苷：氟达拉滨，氟达华； A：阿糖胞苷；G：G－CSF），方案中氟达拉滨与阿糖胞苷合用可使阿糖胞苷的活性代谢产物Ara－CTP在细胞内的滞留时间延长，G-CSF可使非增殖期血液病细胞进入增殖期。G－CSF300万单位（300μg）/日皮下注射，d－1～6；氟达拉滨30mg/m2 静滴，持续30分钟，在阿糖胞苷前4小时用药，d1～5；阿糖胞苷2g/m2，连续4小时静滴，d1～5。此方案对晚期复发AML患者CR率81％，早期复发/难治者CR率30％，原发性RAEB－T（相当于继发于MDS的AML）CR率90％，且大多数患者一个疗程即达CR，效果令人振奋。国内将FLAG方案的氟达拉滨去除并减少Ara－C用量的方案，既减轻毒副作用又保持了疗效。国内外临床研究表明，对于难治性AML，用G-CSF将血液病细胞“致敏”后再给予细胞周期特异性药物阿糖胞苷杀之，是一行之有效的方法。
难治性血液病的另一治疗策略是耐药逆转治疗，通过克服耐药机制恢复血液病细胞对细胞毒药物的敏感性。常用药物有环孢菌素A(CsA)及其衍生物、钙通道阻滞剂维拉帕米（异搏定）等，作用机制为封闭P170 及 MRP的药泵功能，减少药物外排，增加细胞内药物浓度，使其恢复至敏感细胞水平，且体内可达到体外耐药逆转所能达到的浓度。1990年国外即报道CsA临床逆转1例MDR的AML患者，并获CR.。一般认为与相同剂量的化疗方案相比，加用CsA可增加约10％的CR率；另一CsA衍生物PSC833 (Valspodar)与CsA相比，无免疫抑制作用及肾毒性，而且逆转MDR的能力约为CsA的3～20倍，初步应用对耐药逆转有一定效果。目前国内第二届全国难治性血液病研讨会已推荐环胞菌素A 5mg/kg/天×5～7天（－1～+5～6d）与化疗药合用作为难治性急性血液病的治疗方案，并建议有条件者检测CsA血药浓度。
对于难治性患者，如有合适供体，可酌情在诱导缓解后或未缓解期优先进行异基因造血干细胞移植。
祖国医学在血液病的治疗方面也积累了丰富的经验，特别值得一提的是从中药“癌灵一号”中提取的As2O3（亚砷酸已经成为治疗急性早幼粒细胞血液病的最重要药物之一。有专家预测，通过使用As2O3 与全反式维甲酸，有可能使急性早幼粒细胞血液病成为第一个不需化疗即可治愈的血液肿瘤。祖国医学在治疗血液病方面积累了丰富的经验，认为属于“热劳”、“急劳”、“虚劳”、“徵积”、“血证”、“温病”的范畴。在古代医籍中对血液病的发热、出血、浸润等症状已有记载。血液病的发热和贫血与祖国医学中“热劳”、“急劳”的证候相似。病因病机属正虚邪实、气阴两虚、邪毒内侵及痰浊血瘀。辨证治疗采用分证治疗，热毒炽盛者，清热解毒、凉血止血，佐以扶正；气阴两虚型益气补血、滋阴，佐以祛邪；痰瘀互结者活血化淤、软坚散坚，佐以扶正；气血亏虚型益气养血、健脾补肾；温热内蕴者清热利湿、化浊解毒；脾肾阳虚者温补肾阳、行淤散结。实验研究及临床研究均证明中药可激活机体特异性及非特异性免疫功能，诱导血液病细胞凋亡，逆转血液病耐药，与化疗药物联合应用，在难治性血液病的治疗中出现了可喜苗头。
河北以岭医院（河北医科大学附属中西医结合医院）血液肿瘤科根据难治性血液病发病的主要分子机制，中西医结合综合治疗，发挥祖国医学扶正固本、解毒祛邪优势，精选能促进细胞凋亡、对血液病细胞选择性细胞毒作用、诱导分化（使血液病细胞改邪归正）及逆转血液病细胞耐药作用的中药，“血液病细胞致敏”与“耐药逆转”双管齐下，治疗难治性血液病取得显著疗效。
