（一）病因
硬皮病病因未明，其发病可能涉及感染、性激素、遗传、环境、药物等多方面因素。本病育龄期妇女多见，可能与雌激素分泌失调有关。部分患者发病前有急性细菌或病毒感染。调查发现，本病发病有家族聚集性，并与HLA（人类白细胞抗原）有关，认为本病有一定的遗传背景。职业调查发现矽肺患者和与氯化聚乙烯接触多的化工工人，患本病的危险性较高。镇痛新和博来霉素也可引起类似本病的一些表现。日本有关于行硅胶乳房隆起术后发生本病的报道。总之，本病的发病与多种因素有关。
（二）发病机理
1.免疫异常 本病患者的血清中可测出多种自身抗体，如：抗核抗体、抗线粒体抗体、scl-70抗体、抗着丝点抗体等，患者血中可查见免疫复合物。本病还可伴发其他自身免疫病。这些发现提示本病与体液免疫有关。患者外周血中T抑制细胞减少导致T辅助细胞活性增加，由它产生的IL-2（白介素-2）也较正常人增多。系统性硬皮病血管和间质的多数浸润细胞是T细胞。患者外周循环T细胞可与其底细胞膜成分板层素及某些逆转录病毒蛋白作用，另外淋巴细胞与内皮细胞的黏附作用也增加，提示T细胞与整个血管系统的内皮细胞可能发生了自身反应。
2.血管异常 血管的损伤发生于纤维化之前。开始为内皮细胞损伤，既而内膜增厚，管腔狭窄，甚至闭塞。患者血中有过多的活化与损伤血管内皮细胞的因子，如IL-1、IL-2、TNF（肿瘤坏死因子）等，血中的Von-willebrand因子水平增高，说明患者的内皮细胞被激活。Von-willebrand因子有活化血小板和促进血小板黏附的作用，促发血管内凝血。被活化的PDGF（血小板释放血小板衍生生长因子），此因子有使成纤维细胞趋化和分裂的作用，导致内膜纤维化。经由损伤的血管壁向外渗透时，可导致外膜和和血管周围组织纤维化。
3.结缔组织代谢异常 皮肤部位毛细血管周围不仅成纤维细胞数量增多，而且有活跃的胶原合成。将纤维母细胞体外培养，Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原，糖胺多糖，纤连蛋白的合成明显增加，Ⅰ型、Ⅲ型胶原同时伴有mRNA水平的增加。实验证明：转化生长因子可激活成纤维细胞的胶原基因启动因子，在转录水平上增加胶原mRNA的表达，并诱导成纤维细胞丝裂原自分泌。
4.遗传因素 部分患者有家族史，在严重患者中HLA-B8的发生率增加。HLA-Ⅱ类抗原DR52、DR5、DR3、DR1在美洲、加拿大、欧洲硬皮病患者中出现率增高，而日本硬皮病患者DR2、DRW8、DRW6、DQW1的出现率有所增加。研究发现，DR5与抗scl-70抗体有相关性，HLA- DR5阳性者较多，抗scl-70抗体阳性者亦较多。抗着丝点抗体与HLA- DR1、DR4或DR8的相关性很强。研究为自身抗原抗体反应的遗传控制提供了证据。当HLA- DR3/DW52a和抗scl-70抗体同时存在时，硬皮病患者发生肺间质纤维化的危险性明显增加。
总之，硬皮病的发生是多种因素相互作用的结果，究竟以何种为主，相互间存在的关系均有待进一步研究。
